AgeAnnoMO: a knowledgebase of multi-omics annotation for animal aging

数据库简介

衰老是逐渐发生的功能性恶化的过程，受相互关联的内在因素影响。衰老的标志被作为衰老潜在机制的共同因子，这些标志被证明在多个物种中具有显著的保守性。了解跨物种的衰老因子及其关系可以促进从模式生物到人类的抗衰老药物开发的转化。为此，我们开发了AgeAnnoMO，一个包括48个代表性物种的遗传和线粒体基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组、免疫组和代谢组的全面知识库，用于衰老和长寿研究。AgeAnnoMO旨在基于组学数据提供对多个物种的全面衰老调节器的综合表征。

数据库功能模块介绍

Genomic instability module

基因组不稳定性已被确定为衰老的原因之一。在衰老过程中，DNA不断暴露于内源性和外源性因素，这些因素可能导致损伤，如活性氧化物质、辐射和化学物质。老化的细胞在修复DNA损伤方面效率较低，导致突变的积累和基因表达的改变。因此，在这个模块中，我们利用批量RNA测序数据注释了多个物种中与衰老相关的基因的体细胞突变。总共包括11个物种、14个数据集和208个样本。该模块还提供了衰老数据集的元数据、与衰老相关的差异表达基因，以及该基因在物种间是否显示特异性的信息。此外，我们通过使用eQTL分析，识别了可能影响基因表达的突变。

Epigenetic alteration module

表观遗传学涵盖了独立于DNA序列变化的可逆可遗传过程。表观遗传改变，如DNA甲基化，在衰老过程中发挥着重要作用。在衰老过程中，全局DNA甲基化模式往往发生变化，基因组的某些区域变得更甲基化，而其他区域变得更少甲基化。这些DNA甲基化的变化可以影响基因表达，并促成与年龄相关的细胞功能变化。在这个模块中，我们使用DSS和ChAMP识别与衰老相关的差异甲基化区域（DMR），以找出与衰老相关的过甲基化和亚甲基化。然后，我们通过使用clusterProfiler对DMR基因进行富集分析，以识别衰老相关DMR影响的生物途径。在这个模块中，用户可以选择感兴趣的数据集，探索和搜索感兴趣的基因符号和染色体。AgeAnnoMO将反馈有关搜索基因的信息，并可视化不同年龄组之间的甲基化状态比较。

Loss of proteostasis module

蛋白质的改变和蛋白质稳态的丧失在衰老过程中可能导致受损蛋白的积累，从而影响细胞功能，增加压力并导致与年龄相关的疾病。蛋白质稳态的丧失涵盖了多个方面，如蛋白质丰度的改变、蛋白质的错误折叠以及蛋白质相互作用的破坏。在这里，我们通过差异蛋白质丰度分析和相关性分析识别了与衰老相关的蛋白质。我们还确定了与衰老相关的差异蛋白质的富集途径以及复杂的蛋白质相互作用网络。在这个模块中，用户可以浏览元数据、差异表达的蛋白质、与年龄相关的蛋白质、与衰老相关的蛋白质相互作用网络以及富集的途径。用户还可以搜索感兴趣的蛋白质。我们发现有多个与衰老相关的蛋白质在物种间具有保守性。

免疫功能在衰老过程中往往会受到损害。例如，大量证据表明，老年个体的TCR和BCR库的克隆多样性减少。T细胞数量的减少和TCR库的减少可能导致对细菌感染的免疫功能受损，对疫苗的反应不佳，并且对自反应T细胞和自身免疫的控制不佳。识别老年免疫特征的特点有助于理解免疫老化，并提供潜在的干预目标。在这个模块中，我们首先比较了CDR3序列的统计信息在不同年龄组之间的差异，比如CDR3序列长度分布。然后，该模块提供了特定年龄段TCR/BCR序列的详细信息，包括特定年龄段TCR的抗原特异性、V-J CDR3氨基酸序列的比较、V基因、D基因、J基因及其在相应库中的比例。由于TCR/BCR序列的高度多样性，AgeAnnoMO还允许用户使用不完整的片段搜索感兴趣的CDR3序列，并且数据库将返回包含查询序列的所有相关序列。

Dysregulated metabolism in aging

营养感知失调是已知的衰老标志之一。营养感知受新陈代谢的影响尤为显著。在衰老背景下，新陈代谢和营养之间的关系变得更为关键。大量研究表明，失调的新陈代谢，如代谢丰度和代谢途径的改变，可以促使衰老过程。因此，该模块提供了跨15个数据集的与衰老相关的代谢产物、代谢产物相互作用网络以及代谢产物的代谢途径。对于每个数据集，用户可以浏览与衰老相关的代谢产物的注释信息，包括代谢产物名称、PubChem ID、分子式、分子量、2D结构图像和比较统计信息。我们还使用MetaboAgeDB对与衰老相关的代谢产物进行了注释。MetaboAgeDB是一个与人类衰老相关的代谢组数据库。用户还可以通过“详细”链接查看有关PubChem数据库的详细信息。用户可以搜索感兴趣的代谢产物名称。环形图显示了与衰老相关的代谢产物之间的相互作用。节点表示代谢产物的名称，线表示代谢产物之间的相关系数。此外，该模块还提供了与衰老相关的代谢产物的富集代谢途径。

Mitochondrial dysfunction module

线粒体功能障碍在多个物种的衰老过程中被广泛涉及（参考文献55）。老年个体的线粒体DNA（mtDNA）中有更高水平的体细胞突变，导致多个组织的功能缺陷。目前，在各种模式生物中进行的研究结果存在不一致，突显了对调控衰老的mtDNA突变的错综复杂作用的不完全理解。此模块旨在从不同年龄样本中识别mtDNA的体细胞突变。用户可以浏览mtDNA突变的详细信息，包括突变位点的位置、突变类型、mtDNA类型，并在UCSC基因组浏览器中进行可视化。在此模块中，用户还可以使用基因符号搜索感兴趣的线粒体基因。该模块将帮助用户在不同物种中识别不同年龄段的mtDNA潜在突变。

Altered intercellular communication module

细胞之间的精细调节通信对于维持健康有机体的稳态至关重要，而通信的改变已被证明与衰老和与衰老相关的疾病有关。为了系统地识别与衰老相关的细胞间通信，我们收集了34个单细胞RNA测序数据集，涵盖超过100万个细胞。对于每个数据集，该模块提供了基于组织特异性细胞簇可视化的tSNE和UMAP方法的元数据和细胞图。AgeAnnoMO还提供了不同年龄组细胞的可视化。用户可以可视化不同年龄组之间的细胞分布。然后，开发了与衰老相关的差异表达基因的表格，以比较不同年龄组中与衰老相关基因的表达。AgeAnnoMO允许用户根据基因符号、年龄组或细胞类型搜索感兴趣的基因。此结果还包括有关该基因是否为细胞类型、组织或物种特异的信息。此外，为了更好地注释与衰老相关的差异表达基因的功能，我们使用CellphoneDB v2.0识别了细胞间相互作用网络。对于每个年龄组，AgeAnnoMO提供了交互式网络进行可视化。在网络中，不同颜色的节点表示不同的细胞类型，而边表示两个细胞类型之间的L-R相互作用。用户可以通过点击节点获取与某个细胞类型相关的详细相互作用。用户还可以通过点击边获取两个特定细胞类型之间的相互作用。

Dysbiosis in aging module

Dysbiosis指的是体内或体外微生物群的不平衡或失调，可能对健康产生影响。微生物群的改变在衰老过程中尤为重要，因为它有可能影响多种疾病的风险，如认知障碍、糖尿病和中风，这些疾病在年龄增长过程中的发病率呈上升趋势。在这个模块中，我们利用跨多个物种的16S核糖体RNA（rRNA）测序数据识别了与衰老相关的微生物群。对于每个数据集，AgeAnnoMO提供了不同年龄组之间的微生物群组成和丰度、不同年龄组之间的α和β多样性，以及使用差异和相关分析确定的与衰老相关的微生物群。在这个模块中，用户可以查看与衰老相关的微生物群的相对丰度以及不同年龄组的微生物群多样性。AgeAnnoMO还允许用户通过微生物群名称搜索感兴趣的微生物群。

Integration of aging hallmarks module

衰老的标志被证明彼此之间有强烈的相互关联。例如，已经确定肠道微生物群在衰老过程中调节特定基因表达和代谢物。此外，蛋白质负责合成、运输和分解代谢物，而代谢物也可以调节蛋白质的活动和功能。标志之间的相互作用组织了生物体衰老的复杂过程。在这个模块中，我们从gutMGene数据库和先前的研究中提取了与衰老相关的微生物群-基因相互作用。此外，该模块还提供了从HMDB数据库获得的与衰老相关的代谢物-蛋白质相互作用。在这个模块中，用户可以浏览基因-微生物群相互作用的详细信息，以及与衰老相关的蛋白质-代谢物相互作用的详细信息。AgeAnnoMO还允许用户使用微生物群名称、关联基因、蛋白质名称和代谢物名称搜索这些表格。

Anti-aging interventions module

AgeAnnoMO提供了来自先前研究的针对衰老标志的87种抗衰老干预手段。该模块提供了使用的模式生物、数据类型（组织数据或细胞系）、目标标志、干预名称、目标基因或通路，以及对衰老和寿命的影响。用户可以通过模式生物的物种、标志类型和感兴趣的干预名称进行搜索。

Lifespan regulator module

不同物种的寿命差异可达约100倍。先前的研究表明，可以使用比较生物学来识别跨多个物种寿命巨大变化的潜在机制。在这个模块中，我们进行了广泛的比较转录组分析，以识别在26个物种中与长寿和寿命相关的基因。该模块提供了1,888个基因，这些基因在多个物种中与最大寿命呈显著相关。用户可以获取基因与最大寿命之间的相关性。用户可以输入其感兴趣的基因符号，以可视化基因表达与最大寿命的相关性。

访问地址

网址:https://relab.xidian.edu.cn/AgeAnnoMO/#/

reference

Huang K, Liu X, Zhang Z, Wang T, Xu H, Li Q, Jia Y, Huang L, Kim P, Zhou X. AgeAnnoMO: a knowledgebase of multi-omics annotation for animal aging. Nucleic Acids Res. 2023 Oct 18:gkad884. doi: 10.1093/nar/gkad884. Epub ahead of print. PMID: 37850649.